L'edificio, tra i massimi esempi dell'architettura civile del Rinascimento in città, presenta una severa mole accentuata dall'angustia della strada antistante e dal rivestimento della facciata e dei due lati a bugne rettangolari in tufo giallo e grigio, poco aggettanti.

Al centro della facciata si apre un ampio portale marmoreo architravato sopra il quale corre un ricco fregio di foglie di quercia alternate a foglie di alloro, sostenuto all'estremità da due mensole.

La cornice presenta una decorazione costituita da tre scudi alternati a tre stadere e due tondi entro cui è raffigurato un cuoio disteso delimitato da due busti di imperatori romani; più in alto dentro una nicchia è posta una statua di Ercole.

Una epigrafe sul portale ricorda il fondatore dell'edificio, Diomede Carafa, e la data 1466.

A coronamento della facciata, in alto, corre un'elegante cornice sorretta da mensole alternate a rosoni, al di sotto della quale, ai due spigoli del prospetto frontale, sono i ritratti scolpiti del Carafa e della consorte.

All'interno, l'ampio vestibolo a volta ribassata impostato su un grande arco sostenuto da pilastri polistili e capitelli a decorazione vegetale rivela con chiarezza l'appartenenza alla tradizione architettonica catalana.

Fin dalla sua edificazione il palazzo è stato adibito a sede di raccolta di oggetti d'arte.

L'interesse collezionistico di Diomede Carafa rimane splendida testimonianza nella testa di cavallo, oggi conservata al Museo Nazionale di Napoli, e sostituita, nella sua collocazione originaria, in fondo al cortile del palazzo, da una copia in gesso bronzato.

La testa equina fu donata da Lorenzo il Magnifico a Diomede Carafa nel 1471, come hanno potuto accertare alcune ricerche documentarie.

Dopo un lungo periodo di decadenza, succedutosi alla morte di Diomede Carafa, nel 1487, il palazzo ritornò all'antico splendore ai primi del Settecento con Francesco Carafa, principe di Colubrano, e con sua moglie, Faustina Pignatelli, i quali ne fecero un importante cenacolo e nel 1813 il palazzo fu acquistato dall'avvocato Santangelo che lo volle splendida sede della sua raccolta di quadri, vasi etruschi, stampe e disegni, monete e medaglie, nonché di una ricca biblioteca.

(Donato Salvatore)